转自：研发客 （第38期） 掼文| 陈小娟 xiaojuan.chen@pharmaDJ.com 第一次走进丹诺医药的办公楼，就被墙上挂着的一幅幅登山运动员与雪山的合影所吸引，而办公室的命名均为世界各地的名山，比如亚洲第一高峰珠穆朗玛峰，欧洲第一高峰厄尔布鲁士山。丹诺医药创始人马振坤博士告诉记者，之所以这样设计与企业文化有关。 熟悉丹诺和马振坤的人都知道，丹诺医药产品线的基础是Cumbre公司已有知识产权的多项专利成果，如去年获得国内1.1类消化系统新药临床批件的双靶标分子TNP-2092。想要了解丹诺创立的背景，还需追溯回Cumbre公司的历程。 Cumbre研发成果奠定基础 上世纪末，由美国基因组学、蛋白质组学引领的一场生命科学领域大革命爆发，许多做药的人都满怀希望以为可以找到各种各样治疗疾病的方法，正如现在火热的免疫治疗。于是，由哈佛大学Rich Losick教授和西南医疗中心Steven McKnight教授联合创立的Cumbre公司于2001年在美国达拉斯落户。 Cumbre公司创立之初以蛋白质组学为技术平台着手研究抗感染新药。创始人希望通过这个技术平台把细菌内所有可能的进攻靶点都找到，高通量筛选之后就可以对细菌重要的靶点都找到一个相应的抑制剂。 “这样就可以发现很多新药，解决抗菌素领域的耐药问题。当时大家有这样的期望，投资人也非常看好，微软的联合创始人Paul Allen的投资公司Vulcan也投资了Cumbre。”马振坤回忆。作为最早加入Cumbre公司的成员，他参与了整个公司和研究团队的组建。 进入Cumbre公司以后的马振坤意识到，单纯做基因组学或者蛋白质组学这样的技术平台未必会在未来有想象中那么美好的前景。在他的带领下，Cumbre实现了由蛋白质组学的技术平台向新药产品开发的转化，并在三年的时间里研发了多系列双靶标抗菌新药。 伴随着2008年全球金融危机的爆发，美国一半以上生物制药公司倒闭。在没有任何新资本注入的情况下，初创公司唯一的生存希望是公司现有的投资人仍然愿意继续投资。基因组学泡沫戳破的事实无法挽回，Cumbre面临融资困难已成定局。在停止运营前，Cumbre投资人和领导层明智地将公司所有的知识产权完善地保护起来，这些成果后来也成为创办丹诺医药的基础。 职业生涯重要篇章：TB Alliance 在回国创立丹诺之前，马振坤还在TB Alliance（全球结核病新药研发联盟）担任过多年的首席科学家。说起这段经历，马笑称当时是一个被猎头公司挖墙脚的意外。彼时，他在Cumbre的项目刚启动，领导的研发团队积累了十多项专利，同时还拥有Cumbre很多股权。 尽管猎头知道马振坤正在Cumbre做得风生水起不一定会有跳槽的想法，但基于对马的调查和了解，猎头坚持认为其推荐的刚成立的TB Alliance的空缺岗位非常适合马振坤，并多次打电话说服马去新公司的办公点“看一看”。拗不过猎头的百般纠缠，马振坤选择了一个空闲的周末来到纽约。 这一看，改变了马振坤此后的职业路径，也对他在丹诺商业模式的选择上产生了重要的影响。与TB Alliance几个重要领导人谈过之后，他了解到有一部分被药企忽视的疾病高发于第三世界国家，而TB Alliance正是旨在解决这一严峻问题的非营利性新药研发组织。 “没有股东，没有市场推动，解决的就是第三世界的医疗问题。这些人真的很不一样，他们大部分以公共健康为目的。”马振坤打心底里钦佩这些人，而TB Alliance的宗旨也与自己一直以来所坚持的要真正解决临床问题的理念相契合。在经历反复思量后，马振坤艰难地做了加入TB Alliance的决定。 依靠盖茨基金会和欧美政府的资助，TB Alliance在华尔街40号楼建立了总部，并引入很多具有大药企研发经验的专业人员。TB Alliance所有的工作都是通过与药企合作或利用外包服务平台完成的，合作过的药企包括GSK、AstraZeneca、Sanofi和Novartis等。 为什么叫“丹诺” 有一类人，生来满怀激情且执着，比如登山冒险者。他们不单单是为了攀登每一座高峰时所获得的巨大满足感，而是在享受挑战自然的过程中也挑战了自己的胜利感。马振坤大概也是这类人。在TB Alliance的工作让马振坤学习了不少，但恰如攀登某一座高峰，在TB Alliance项目进展趋于稳定后，他还是渴望继续做高成长的事，继续寻找下一个“高峰”。 2012年，马振坤考虑着能否将原来Cumbre被冻结的知识产权重新利用起来，毕竟很多是他一手推动的项目，他深知这些项目的价值。而在全球范围内抗菌需求最为迫切的是欠发达国家，中国和其它新兴市场一样，在抗感染领域存在巨大的临床需求，这一点与美国截然不同。 “对于抗菌素而言，中国的市场非常重要，在解决中国临床需求的基础上，再利用公司全球的知识产权往国际推广。对于抗菌素而言，先中国后世界是非常明智的新药开发途径。”马振坤说道。而另一方面，最近几年政府支持、人才引进、大环境改变，这些因素都在推动着国内生物医药产业的发展，国内新药研发能力正快速提升也给了他不少信心。 因此，马振坤提出的将抗菌素领域的重点放到中国的建议似乎非常合理，这也得到了原投资人的支持。在公司的命名上，他与原投资人发生了小分歧。投资人建议继续使用用Cumbre这个名字。马振坤没有同意。毕竟这是完全不同的公司，有新的投资人进来，有新的商业模式，解决的临床问题也不同。 研讨之后双方达成一致，新公司重新命名但保留与Cumbre有关的痕迹。因为“Cumbre在西班牙语中有‘山峰’的释义，我们就把与中国有关的山都想了一遍，最后将目标放在东西方交界处世界上最高也很难攀登的珠穆朗玛峰。”然而珠峰的英文Everest已经被用过了无数次，于是马振坤想着是不是可以用第一个登上珠峰的人的名字来命名。 据资料记载，最早登上珠穆朗玛峰的人是新西兰登山家埃德蒙·希拉里，而在他的背后还有一个更重要的人就是尼泊尔夏尔巴人丹增·诺尔盖。作为埃德蒙·希拉里的向导，丹增·诺尔盖除了完成珠峰的攀爬外还承担了很多重量。因此，马振坤分别取首字“丹”和“诺”来为其新公司命名。 在马振坤看来，想攀登珠峰的人很多，但成功的几率很低且风险很大，这与新药研发的历程何其相似。“丹诺”这个名字正寓意了马振坤对新公司传承辉煌历史、努力耕耘未来的期待。 采用灵活高效的项目管理模式 2013年，由马振坤带领的丹诺医药在BioBAY落户，原Cumbre公司合伙创始人Rich Losick 博士和Steven McKnight 博士均被聘为科学顾问，原投资人的股份也转移到丹诺。在TB Alliance实践中检验了应用外包服务的可行性，这为马振坤选择丹诺的商业模式上帮助不少。 参照TB Alliance的模式，丹诺基本上所有的工作都是通过外包服务进行的，如利用药明康德提供的包括原料药、制剂生产、药理毒理、动物模型等在内的新药研发平台。“这种模式最大的好处就是具有较好的灵活性，可以去找最好的合作伙伴。这样可以把公司的效率提高、把资本最大化地利用起来、把所有的资源应用到产品推动上、把事情以最快的速度做好。”马振坤说。 由于很多工作都是外包，丹诺现有的15个人的团队主要是一个项目管理团队，所有的成员在进丹诺时都是有一定工作经验。有在辉瑞做抗菌新药研发的、有国家疾控中心的、有苏州药监局的，马振坤希望通过这样一个精干的团队，高效地向前推进其新药研发产品线。 着力开发抗菌药TNP-2092 目前，丹诺已将两个产品推入到临床阶段。马振坤坦言，过去三年最大的精力就是花费到抗菌药TNP-2092胶囊上。该药原来在Cumbre时已经完成了注射剂的单剂量和多剂量的Ⅰ期临床试验，同时还是一个首创的双靶标分子。 TNP-2092的一个重要适应症是幽门螺旋杆菌感染，通过根除幽门螺旋杆菌的方式治愈由感染引发的胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等并发症，同时对于防止溃疡复发具有较好的疗效。在我国50%的人为幽门螺旋杆菌携带者的情况下，未来该药的市场相当诱人。 然而，以幽门螺旋杆菌为适应症开发TNP-2092并不是最初Cumbre公司的计划，原来在Cumbre时该药首先是针对人工关节感染。考虑到幽门螺旋杆菌感染相对而言在国内比美国严重得多，较容易做临床、患者多且治疗周期短，且丹诺的定位是先中国后世界，以这一适应症来打头阵更科学合理。 另一边，针对人工关节感染的项目也正在启动。由于人体皮肤表面自然生长着一些细菌，因此在人工关节置换术中，即便是完全无菌状态也仍有2%的患者发生感染。在免疫系统不起作用的人工关节上，感染的细菌会在人工关节的表面生成一层生物膜来抵抗抗菌素的杀菌作用。 “现在的标准疗法是，首先将感染的关节取出，再进行长期抗菌素治疗，最后再植入新的人工关节。”马振坤说，目前的人工关节置换的方法非常昂贵并为病人带来极大的痛苦。而这样的问题，早在十年前就被Cumbre关注，遗憾的是十年后的今天仍然没有解决。 据马振坤介绍，这个药物的临床前研究显示是一个全球范围对生物膜感染最有效的药物，希望在Ⅱ期临床数据的支撑下，能在美国FDA申请突破性疗法。 原来在Cumbre时，马振坤志在将公司的蛋白质组学平台转化为新药研发平台，并应用了两种方式来寻找新药：一种是建立体外生物膜模型进行高通量筛选，发现对生物膜有效的前导化合物；另一种是对现有的对生物膜最好的药物进行改进，从而提高其治疗效果。人工关节感染这个新药正是建立在对生物膜的最佳药物利福平的基础上，通过引入另外一个药效团形成双靶标分子，这些双靶标分子显示出较好的协同作用。 除了针对上述两个适应症的项目外，丹诺还有一个正在准备申报的针对细菌性阴道病的新药项目。目前，细菌性阴道病的主要治疗药物是甲硝唑，耐药问题严重且复发率高。其原理与人工关节的药物类似，也与生物膜相关。 另外，利用丹诺双靶标技术和经验，丹诺的产品线上还包括TNP-2198和TNP-2500等全新双靶标分子，用来治疗复杂性腹腔内感染和耐多药结核病等适应症，同时还在研发用于治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染的抗菌新药。 术业有专攻，丹诺所有的产品线均围绕细菌感染所做的新药研发，同时也是马振坤从业以来一直从事和专注的领域。对于未来，可以看到希望，但更多的是谨慎，“做新药的风险很大，不能太乐观，但是现在我已经可以平静地对待挫折。希望通过我和我的团队的努力，有更多的能真正解决临床需求的新药上市”。 写在“十年BioBAY”系列结尾的话 “十年BioBAY”系列到今天全部结束，在过去一个月的时间内，研发客向读者朋友展现了6家成立时间、规模大小和研发领域都不太一样的公司，我们通过一个简短的总结向大家表明这个系列的意图。 过去10年正好跨越了中国新药研发从起步到发展的两个时期，从这些公司身上可以看到国家鼓励生物医药行业发展的政策红利是巨大的。同样是创新公司，10年前成立的公司和近3年成立的公司，从现在看他们发展的规模略有差异，但并不明显，发展速度最快的信达生物成立于2012年，它的规模反超了前面的一些公司（扩展阅读 信达这五年）。 写作这个系列首先想感谢最早回国开始从事新药研发的科学家，在采访中我们了解到，他们的共同感受是公司能活到现在已经可以称之为胜利。的确可以这么认为。他们经历了2008年的资本寒冬，曾经奔走呼吁推动药审法规变革，带着全副身家回国从头开始，坚持到今天不只是他们自己或公司的胜利，中国创新药产业的发展也因为他们的努力取得了阶段性成果。 如今，在研药物数量初具规模，优质公司资本竞相追逐，法规变革不断出台。先来者是栽树的人，而现在他们也是和后来者一起乘凉的人。通过采访得知，初期新药IND审批时间长达3年，临床试验设计没有数据和质量控制的概念，如今这个时间缩短到了60天，临床数据真实性的核查也全面开展，他们功不可没。 接受采访的几家公司暂时还没有全新靶点的First in Class药物出现，他们做的更多是国外已知靶点药物的仿创药或者可能的更优药，此外另一个共同点是，公司的产品大多处于中期临床研究阶段，这样的状态应该也是中国目前大多数仿创新药研发企业的现状。 不久以后，这些公司将逐渐收获他们的创新成果。信达生物IBI303/IBI308已经开始公开征集上市后的商品名，其他公司的后期阶段临床也在陆续开展，当初回国的时候大多数科学家的目标都是为中国患者研发出可以用得起的好药，当他们的产品真正走向市场，拯救患者生命的目标就将实现。 通过采访，下一个10年的发展趋势在我们脑中隐现。会有一部分公司的产品实现上市，但也会有一部分公司的产品彻底失败，停止研发。而第一步走得成功的公司，下一步很可能会进军首创新药的研发领域，开拓药业的童友之博士就透露公司今后有这方面的打算（扩展阅读 开拓药业：做一个治疗领域的领军公司），而成立时间较短的公司本身的技术也相对先进。所以下一个十年，在中国患者基本用药需求得到满足以后，发现首创新药，解决中国患者高发疾病治疗急需用药的问题将成为一个趋势，也是中国公司弯道超车的好机会。 除此之外，中国公司的国际化步伐也将无法阻挡，不少企业已经开启新药全球同步开发，一旦国内研发成功，产品铺向海外并不需要太多时日，所以未来10年或将有来自中国的创新药研发跨国公司诞生。 下一个10年的行业发展将走向新的高度，我们共同期待吧。 策划人 | 施樱子
借美国髋关节和膝关节外科医生协会（AAHKS）年会在美国旧金山召开之际，丹诺医药于当地时间2017年5月5日召开第一次TNP-2092治疗人工关节感染临床顾问会议。 会议由人工关节感染诊治方面的国际知名专家，来自罗斯曼研究所（Rothman Institute）的Javad Parvizi 医学博士主持，并邀请7名在该领域有影响力的专家学者参加。丹诺医药创建人兼CEO马振坤博士介绍了TNP-2092的研发背景，首席医学官Martino Laurenzi 医学博士介绍了TNP-2092的临床开发计划和研究方案。临床运营负责人王晓梅、注册法规顾问Mark Goldberger医学博士和临床统计顾问Aaron Dane 代表丹诺医药也出席了此次会议。 目前，在人工关节感染的治疗方面存在着严重的未被满足的医疗需求。随着人口的老龄化，需要进行髋关节和膝关节置换手术的人次在迅速增长，预计2030年美国将有400万人次进行人工关节置换手术。尽管采取严格的感染预防措施，人工关节感染的发病率仍然维持在1-3%左右。目前人工关节感染的治疗非常困难，需要通过手术治疗，置换感染的人工关节并辅以长期抗菌素治疗。人工关节感染严重影响患者的健康，为医疗体系带来巨大的经济负担。 TNP-2092是一个由丹诺医药研发的多靶点抗菌新药，对与人工关节感染相关的主要致病菌，特别是对处于生物膜生长状态的致病菌具有很强的杀菌活性，有望显著改进人工关节感染的治疗。与会专家为TNP-2092的临床开发感到欢欣鼓舞并寄予厚望，针对TNP-2092的总体临床开发计划和人工关节感染临床研究方案进行了讨论并为完善临床方案提供了非常有价值的建议。
丹诺医药最近发表在美国化学学会【药物化学期刊】上的论文“双靶标抗菌药物TNP-2092针对治疗持续性细菌感染的研发”被美国化学学会编委会选为重点推荐文章（ACS Editors’ Choice）发表。 美国化学会编委表示，“这篇文章之所以获选是因为其潜在的广泛公共兴趣”。美国化学会每年中的每一天从其发表的大量文章中选出一篇论文做为重点推荐文章发表，获此殊荣的文章将由美国化学会免费向全球所有读者开放。 请通过以下链接免费下载此篇文章：http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.6b00485
